AACR 2020：索凡替尼联合特瑞普利单抗用药晚期实体瘤Ⅰ期研究结果公布

2020年美国前列腺癌分析协才会(AACR)年才会由线或下变为线或上，于4月初27日-28日和6月初22日-24日分两次举办。才会议期间，北京大学医院陆明客座教授亦然其分析团队揭晓了和黄医药独立自主开发的静脉注射赖氨酸嘌呤消除剂（TKI）索凡替尼（surufatinib）倡议布洛克贝特嘌呤（toripalimab，针对PD-1的人源化lgG4型式单克隆消除体）化疗里面后期未必一定病变的Ⅰ期癌症分析结果（Abstract # 9563）。

分析发现，在愈演愈烈工业发展过程里面，异常毛细血管降解与的重大突破、转到、致病逃逸和耐药息息特别[1,2]，消除毛细血管降解化疗只能堵塞获取养分，“缺乏食物”。然而，消除毛细血管化疗也才会有“惨败”的时候，即有些病人才会愈演愈烈消除毛细血管化疗耐药。近年来有分析发现，集落刺激因子-1肽（CSF-1R）只能使特别淋巴巨噬细胞（TAM）向M2型式（参与糖皮质激素、促病变作用）极化，缓冲微环境至糖皮质激素状态，导致巨噬细胞成功实现“逃逸”。可见，在消除过程里面，扭转微环境的糖皮质激素状态，对于更加有效地消除工业发展至关重要。

索凡替尼是一种新型式静脉注射赖氨酸嘌呤消除剂（TKI），不具备消除毛细血管降解和致病缓冲双重活性，其作用两组态是：通过消除毛细血管内皮脂质肽（VEGFR 1/2/3）和成纤维巨噬细胞脂质肽（FGFR 1）来消除新生毛细血管降解；还可通过消除CSF-1R，减少M2型式TAM，促进机体对巨噬细胞的致病需要的话（示意图1）。

示意图1 索凡替尼的消除双重作用两组态

体部份实验推测，索凡替尼消除各抗癌药物的半消除浓度（IC50）较高，意味着索凡替尼与各抗癌药物高特异性结合，消除作用弱，消除弱（示意图2）[3]。

示意图2 索凡替尼消除各抗癌药物的IC50

基于独具的消除双重两组态，索凡替尼不具备年初的消除活性。多项正在透过的癌症试验部份证实，索凡替尼在大脑激素、胆道癌以及其他多种未必一定病变（除此以部份前列腺癌、脑癌、非小巨噬细胞肺癌等）颇高工业发展从前景的及较好的有效性。

除了单药化疗，索凡替尼与致病化疗的倡议运用于也在追寻里面。动物实验推测，在小鼠肠癌CT26模型式里面，与单独施用相比之下，索凡替尼倡议PD-L1或PD-1嘌呤部份可加弱消除，加长小鼠猎食时间[4]。

基于上述，为此项Ⅰ期癌症分析（索凡替尼倡议布洛克贝特嘌呤化疗里面后期未必一定病变）的两组织起来打下基础了基础，索凡替尼与布洛克贝特嘌呤倡议运用于在里面后期未必一定病变里面不具备一定的运用于工业发展从前景。

分析方式

分析的主要站起是高度评价索凡替尼倡议布洛克贝特嘌呤首次给药后28天内的副作用限制毒性（DLTs），以追寻第二大低剂量副作用（MTD），明确Ⅱ期推荐副作用（RP2D）。次要站起为评量化疗的普遍性缓解率（ORR）、无重大突破猎食期（PFS）、总猎食期（OS）和结核病控制率（DCR），并测定索凡替尼和布洛克贝特嘌呤的药代动力学（PK）。

副作用短距离字段（n=16）运用于传统的“3+3”副作用递增建筑设计（索凡替尼150mg/200mg/300mg静脉注射，每日1次），明确MTD；副作用扩展字段（n=14）（索凡替尼200mg/250mg/300mg静脉注射，每日1次），进一步评量倡议提案的有效性和（示意图3）。

示意图3 分析建筑设计

分析结果

分析纳入的病变种特性多，病人许多人之内广：截至2020年4月初10日，分析共纳入30事例里面后期未必一定病变病人，大多数为大脑激素（neuroendocrine neoplasms，NENs），除此以部份大脑激素病变（neuroendocrine tumor，NET）和大脑激素癌（neuroendocrine carcinoma，NEC）。此部份还值得一提的是结直肠癌（colorectal carcinoma，CRC）、前列腺癌（gastric adenocarcinoma，GC）、食管鳞癌（esophageal squamous cell carcinoma，EC）和结核鳞状巨噬细胞癌（metastatic squamous cell carcinoma，MSCC）多个病变种（示意图4）。其里面，NET 8事例（G1/G2级4事例，G3级4事例）、NEC 13事例、CRC 4事例（其里面1事例相伴高度微卫星不有利于[MSI-H]）、GC 2事例、EC 2事例、MSCC 1事例。

病人部份为既往基准化疗无效或无有效化疗提案的不必手术的结核或局部里面后期前列腺癌病人，接纳过多线或化疗，其里面7事例接纳过消除毛细血管降解化疗，但都未接纳索凡替尼或致病需将消除剂化疗。

示意图4 入两组病人的孔径或构造和结核病诊断持续性

索凡替尼（250mg）倡议布洛克贝特嘌呤不具备较好的有效性和低剂量性。索凡替尼250mg副作用两组的≥3级化疗特别不良重大事件（TEAEs）愈演愈烈率较高于300mg两组（25.0% vs 58.3%）。副作用相应后，索凡替尼250mg两组的TEAEs显著较高于200mg和300mg两组（33.3% vs 83.3% vs 58.3%）。

索凡替尼（250mg）倡议布洛克贝特嘌呤在各个未必一定病变里面都不具备显著的消除活性。在29事例可评量的病人里面，总体DCR为79.3%，ORR为34.5%。与200mg、300mg相比之下，索凡替尼250mg副作用两组病人的猎食预见更加好（DCR：100% vs 50% vs 75%；ORR：63.6% vs 16.7% vs 16.7%），NENs病人的预见尤其显著，此部份还有1事例EC、1事例CRC和1事例MSCC病人获得PR（示意图5）。目从前，30%（10/30）的病人仍在化疗里面。

示意图5 目标病灶最佳化学反应瀑布示意图

总结

总体来看，对于里面后期未必一定病变，尤其是NENs病人，索凡替尼倡议布洛克贝特嘌呤不具备令人鼓舞的消除活性，且低剂量性较好，没有推论到预期部份的安全波形。Ⅰ期分析断定，索凡替尼RP2D为250mg/天。目从前，索凡替尼倡议布洛克贝特嘌呤化疗未必一定病变的Ⅱ期多里面心癌症分析（NCT04169672）已启动时，分析结果值得期许。

陆明客座教授分析表述

从研究室到癌症：可验证索凡替尼与布洛克贝特嘌呤组织化消除作用

近年来，致病化疗在分析信息技术取得重大重大突破。目从前，通过PD-L1、突变负荷（TMB）和微卫星状态等生物圣万寻找致病化疗预见的潜在许多人是分析同特性。然而这部分预见许多人仅约分之二所有病人的20%，其余约80%的病人接纳致病化疗能否预见，如何预见，是癌症的重要追寻斜向。

除了自身，微环境也才会影响机体致病特性。如何通过缓冲微环境的致病巨噬细胞（除此以部份淋巴巨噬细胞和淋巴巨噬细胞等）特性，改善糖皮质激素持续性，从而加弱致病需将消除剂的，是目从前国内部份癌症共同完成关切的问题。而PD-1嘌呤倡议其他疗法，除此以部份消除毛细血管化疗、化疗以及其他靶向药物，有望解决这一难题。

目从前，PD-1嘌呤倡议小分子消除毛细血管药物是最有大环境的化疗提案之一。索凡替尼是一种不具备消除毛细血管降解-致病缓冲双重消除作用两组态的新型式静脉注射TKI，一不足之处可以通过消除VEGFR 1/2/3和FGFR 1堵塞毛细血管降解；另一不足之处还能消除CSF-1R，通过缓冲TAM，促进机体对巨噬细胞的致病需要的话。日本的REGONIVO分析里面，瑞戈非尼也是一种静脉注射多抗癌药物的多嘌呤消除剂，与纳武利尤嘌呤倡议显出出组织化消除效果。

分析者猜测，索凡替尼/瑞戈非尼倡议PD-1/PD-L1嘌呤的组织化作用不太可能与CSF-1R抗癌药物有关。在微环境里面，CSF-1只能与其征募来的TAM表达的CSF-1R结合，消除致病巨噬细胞对的识别和致病化学反应。消除CSF-1只能解除TAM导致的糖皮质激素，改善PD-1嘌呤治果，加弱整体的消除。癌症从前分析推测，索凡替尼倡议PD-1嘌呤的显著优于单药化疗。基于此，分析者将这种倡议提案投入癌症试验，即本项Ⅰ期癌症分析——这是一个从研究室到癌症的追寻过程。

分析许多人之内更加较广，追寻消除毛细血管倡议致病化疗在更加多特性病人里面的

与此项分析相同，REGONIVO分析也是消除毛细血管倡议致病化疗用于未必一定病变的分析，但其结果的重复性还有待可验证。我们才会参考REGONIVO分析，但未来未必考虑与之透过对比。消除毛细血管与致病化疗倡议的组织化两组态亦然未分析仔细，还需透过更加多的癌症试验加以追寻。

在入两组许多人不足之处，REGONIVO分析纳入的是既往接纳过化疗的里面后期GC和CRC病人。与REGONIVO分析相比之下，本分析病人许多人覆盖之内更加较广，除此以部份NET、NEC、CRC、GC、EC和MSCC。

以Ⅰ期分析结果为基，对Ⅱ期分析充满热忱

此项Ⅰ期分析的分析目的除此以部份两不足之处。第一，明确RP2D，自由选择最佳的索凡替尼副作用弱度。第二，初步推论索凡替尼与布洛克贝特嘌呤倡议提案在各种里面后期未必一定病变里面的治果。

分析统称索凡替尼200mg、250mg和300mg三个副作用两组。在有效性不足之处，索凡替尼250mg副作用两组的TEAEs愈演愈烈率更加较高，病人在≥3级TEAEs和副作用相应后的TEAEs愈演愈烈不足之处部份显出出较好的低剂量性在不足之处，索凡替尼250mg两组的较好，7事例病人达到PR，除此以部份NEC、EC、MSCC、CRC和肺比如说类癌（LAC）。基于以上数据，索凡替尼250mg可作为Ⅱ期分析的推荐副作用。尽管Ⅰ期分析纳入病人的数目较少，但所获得的结果为后续Ⅱ期分析备有了很多参考，也加弱了分析者两组织起来Ⅱ期分析的热忱。

期许进一步分析为倡议提案癌症可行性研究突显证据

本项Ⅰ期分析结果的揭晓令人振奋，在化疗有效性和适应证不足之处为下一步的Ⅱ期扩展样本量分析备有参考。目从前，索凡替尼倡议布洛克贝特嘌呤化疗里面后期未必一定病变的全国多里面心Ⅱ期癌症分析仍未启动时，并开始陆续入两组病人，期许Ⅱ期分析只能就该提案的癌症可行性研究备有更加多的证据。

本项Ⅰ期分析结果证明，索凡替尼与布洛克贝特嘌呤倡议运用于，不具备显著的消除。既往在肝病、黑色素病变等里面的分析也证实，致病微环境缓冲特别的靶向药物与致病化疗倡议运用于，只能发挥1+1＞2的消除活性。这为靶向+致病化疗运用于于信息技术备有了更加多的渐进。然而目从前癌症对于二者倡议的组织化消除两组态认识亦然不年初，还需更加多的基础分析透过深入追寻。

初步追寻取得更进一步，扩展样本量Ⅱ期分析稳步推进

此项分析第二大的局限性在于，Ⅰ期分析只是追寻性分析，主要是为后续分析做准备。下一步分析计划是透过扩展样本量的Ⅱ期癌症分析，主要推论倡议化疗的结核病控制持续性和病人猎食时间。目从前已在国内5家分析里面心仍未启动时，有望马上完成病人入两组。

参考文献：

1. Neen SV et al. Angiogenesis 2014;17:471-4942. Shom Goel et al. Physiol Rev 2011;91(3):1071-11213. Xu JM, et al. Oncotarget. 2017 Jun 27;8(26):42076-42086.4. Jinghong Zhou, et al. Cancer Res 2017; 77(13 Suppl): Abstract nr 4187